晚期肺癌治疗,1960年的中位生存4个月到2002年的10个月,用了40年时间;靶向药物易瑞沙进入中国十几年的今天,肺癌中位生存时间已达到3.5年;“相比韩国的19.3个月,日本的27.2个月,欧洲5年生存率不足20%,中国肺癌治疗水平已处国际领先水平。”1、靶向治疗是什么?它是怎么治疗肺癌的? 非小细胞肺癌当中有一部分患现了某种特定的基因突变,这种基因突变导致细胞中的信号传导通路发生改变,细胞出现了无限增殖,并易向外侵袭,破坏正常细胞功能,我们将针对这类细胞进行的一种治疗称为靶向治疗。特定的基因突变就像一个靶点,靶向治疗针对这种靶点进行精准治疗,抑制这种信号传导通路的异常。靶向治疗是近十年以来肺癌治疗中一种新的治疗方法。2、什么样的患者适合做靶向治疗? 目前靶向治疗主要应用于晚期非小细胞肺癌患者,但并不是所有晚期非小细胞肺癌患者都适合靶向治疗,主要针对的是其中有基因突变的患者。这些患者体内某些基因发生了突变,其中较多见的是表皮生长因子受体(EGFR)基因突变,间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因突变以及跨膜的受体酪氨酸激酶(ROS1)基因突变。目前,针对这三种基因突变已有药物进行治疗。除此之外,还有许多少见的基因突变。值得注意的是,不同时期的肺癌,治疗方法也是不同的。早期和中期能手术治疗或者放疗的肺癌患者,还是推荐以手术及放化疗为主。对于晚期非小细胞肺癌中有基因突变的患者,目前主张将靶向治疗作为优选方法。3、靶向治疗前需要做基因检测吗? 是的。现在对于非小细胞肺癌的诊治是一种分子诊断和治疗。什么是分子诊断?以前医生只是搞清非小细胞肺癌患者具体的病理类型,如是腺癌、鳞癌还是大细胞癌。现在只弄清楚这些是远远不够的,我们还需要进一步知道这些病人是否有EGFR基因突变或者ALK基因突变等。那么,怎么知道是哪种基因发生突变了呢?必须从病人的肿瘤组织中取到活体标本进行基因检测,现在这种检测手段逐渐被血液检测替代。但血液检测的敏感性低于组织标本的敏感性,对于考虑进行靶向治疗的病人,仍然建议获取组织标本进行基因检测。4、如果不进行基因检测就一定不能使用靶向治疗吗? 由于肺是人体中体积较大的器官,因此,并不是所有的肺癌患者都能通过肺穿刺获得活体标本。如果瘤体处于肺部的远端且比较小,即便做肺穿刺也不一定能获取病灶标本。另外,肺癌是一种与吸烟关系密切的肿瘤,有些老年病人或者长期吸烟的患者肺功能出现严重障碍,因此不适合进行肺穿刺,这类患者做纤维支气管镜也不能获取活体标本。即便有可能获取一个小标本来明确病理诊断,也没有多余的标本进行基因检测。因此,这些患者都是不能做基因检测的人群。随着技术的提高,临床上这种人群正在逐渐缩小,但并不能完全排除。虽然他们最后不能获取准确的基因检测结果,但这并不意味着他们不能进行靶向治疗,临床上还是可以根据他们是否属于优势人群,来考虑是否可以进行靶向治疗。所谓“优势人群”主要是指不吸烟的肺腺癌患者,这些患者EGFR基因突变阳性率为50%—60%,基因突变阳性患者使用EGFR-TKI治疗,有效率可以达到70%,所以,“优势人群”的总体有效率可能达到42%。另外,如果这些病人不能耐受化疗,他们也可以先选用靶向治疗,这样有效率比较高。5、对于检测到基因突变的肺癌患者,使用靶向治疗和化疗,哪个效果更好? 因为靶向治疗是精准治疗,如果检测出有一个基因突变,就预示着相应的靶向治疗对于患者来说是非常有效的。目前来自全世界的报道中,靶向治疗有效率约70%,也就是说检测出基因突变阳性的肺癌患者,无论是EGFR突变还是ALK突变,经治疗后疾病获得完全缓解和部分缓解的比例在60%—70%。另外,靶向治疗的无病生存时间(从治疗开始,至疾病复发或由于疾病进展导致患者死亡的时间),明显高于化疗无病生存时间。临床资料显示,靶向治疗的无病生存时间大约为9—13个月(不同靶向药具体的无病生存时间不同);而化疗的无病生存时间则是5—6个月,最高不超过7个月。我们可以明显看到,对于基因突变阳性的肺癌患者,靶向治疗的疗效明显优于化疗。此外,一个随机临床报告证实,对于基因突变阳性的肺癌患者,使用靶向治疗后,总生存时间也是延长的。因此,对于检测到基因突变的肺癌患者,建议先用靶向治疗。因为对于病人来说,使用靶向治疗后生存期延长,病人不用住院,只需每天口服用药,能够参与正常的生活、工作,总体来说靶向治疗能够提高病人的生活质量。6、化疗的副作用比较多,那么,靶向治疗也有很大的副作用吗? 靶向治疗的副作用总体要比化疗小得多,其总体发生率明显低于化疗,而且大多数副作用都是轻中度,重度副作用发生率小于10%。靶向治疗的副作用主要表现为皮疹与腹泻,部分患者可出现肝功能异常,肾功能损害发生率非常小。另外,极少患者会出现间质性肺炎。而且目前资料显示,任何药物都能够引起间质性肺炎,靶向治疗后间质性肺炎发生率并没有高于化疗。总体来说,靶向治疗的副作用都是病人能够耐受的,而且病人对这些副反应的处理只需在家进行药物治疗。而化疗的一些副反应如恶心、呕吐、粒细胞下降、粒细胞下降后的发烧等,还需要入院进行检查。所以,相较于化疗,靶向治疗的毒性比较小。7、靶向药是在化疗不起作用之后才使用吗? 这是一个长期困扰患者的问题。其实靶向治疗是一个精准治疗,我们需要最大限度发挥它的作用。对于晚期非小细胞肺癌患者来说,只要检测到基因突变,就应该首选相应的靶向治疗。因为在患者的长期生存缓解率、无病进展的情况以及生活质量等方面,所有的数据都支持应该先使用靶向治疗。如果在化疗出现耐药后再使用靶向治疗,可能会导致整个靶向治疗的有效性下降。目前对肺癌的治疗,提倡一个慢性病治疗的概念。即医生使用一种对病人损伤最小、最有效的治疗方法,最大程度缓解、控制病情,达到最大的生存时间。所以,对于有基因突变的晚期非小细胞肺癌,不应该将靶向治疗放到最后。8、如果化疗有效,患者肿瘤有缩小的趋势,这时是否还有必要用靶向治疗? 如果已经进行化疗,而且化疗是有效的,那么,不建议患者马上将化疗换成靶向治疗。因为肿瘤的治疗就是一个慢性病治疗的策略,要最大程度控制肿瘤。目前治疗肿瘤的有效手段比较有限,所以如果已经有一个有效的方法了,就一定最大限度使用该方法。等到这种方法被证实对于疾病治疗肯定没效后,可以放弃这种治疗再寻求新的治疗。值得注意的是,这时如果选择靶向治疗仍然需要检测基因突变。9、同时用靶向药和化疗是否比单用一种药效果更好? 目前资料显示,对于基因突变阳性的晚期肺癌患者,进行靶向治疗最好单一用药比较妥当,也可以达到最大疗效。联合化疗后是否更加有效,现在还缺乏进一步的数据证实。但是临床研究(Fastact2)已经证实,对肺癌靶向治疗的优势人群,如果正在化疗,即便没有明确其基因状态,这时候联合靶向药物一起使用确实能够延长患者的无病生存时间以及总生存时间。10、针对不同的基因突变,使用靶向药物相同吗? 不同基因突变,治疗的靶向药物完全不同。如EGFR基因是在非小细胞肺癌中最常见的基因,还有ALK基因突变和ROS1基因突变,包括其它突变中,使用EGFR-TKI耐药后的治疗,要检测相应的靶点才能使用相应的靶向药物。不同的靶向药物用于不同基因突变的患者,一把钥匙开一把锁。11、目前治疗肺癌的靶向药物之间有什么区别? EGFR基因突变的靶向药物虽然作用机理相似,但是药物之间还是有些区别。有的靶向药相对血药浓度(药物吸收后在血浆内的总浓度)比较高,药物作用的强度也相应比较大。对于难治的晚期肺癌患者特别是有脑转移的患者,以及女性患者,疗效较好,中位生存时间(50%的个体可以活过的时间)为11—13个月。另外一种靶向药物,是EGFR-TKI治疗药物中最早投入使用的,它的中位生存时间在9—11个月。该药的毒副反应中出现皮疹几率较小,但是肝功能异常发生率较高。还有一种EGFR-TKI治疗药物。研究发现,部分靶向药物在疾病缓解率和总生存期上相似。12、靶向药物大概要吃多久? 靶向药吃多久与药物的疗效和耐药相关。一般靶向药是吃到病情出现进展了,也就是肿瘤开始变大,出现耐药后,考虑是否需要停药。在肿瘤治疗当中任何药物都会出现耐药,这是造成肿瘤治疗比较困难的一个重要原因。化疗的耐药一般在用药5—6个月后出现,靶向治疗出现耐药的时间在9—11个月。出现耐药以后是否马上要换药呢?事实上,患者最好做一个基因检测,即二次活检,查看患者肿瘤组织中是否出现新的基因突变。针对新的基因突变,已经有许多临床实验在研究,但目前缺乏商业性的药物在临床上应用。由于很多患者可能无法进行二次活检,所以现在临床上处理靶向治疗的耐药,主要根据病人的耐药状态。如果病人肿瘤进展非常缓慢,主张继续用靶向药物;如果病人是单个肿瘤病灶出现进展,其它病灶都控制得很好,例如出现了脑转移、单个骨转移或者出现单个肾上腺肿块,这时可以对单个病灶进行放射治疗;如果病人肿瘤进展非常快速,这时要果断停止靶向治疗,为病人赢得时间进行化疗,这种方法会让部分病人能够继续延长生命。
2015年12月,美国第39届总统吉米·卡特在接受放疗和免疫抗癌新药KEYTRUDA(PD-1抑制剂)治疗后发表声明说,医生在给他做完最近一次脑MRI后,没有发现此前在他大脑中出现的黑色素瘤或新的癌细胞。由此,PD-1抑制剂被民间称为“治愈总统的抗体”,这成功引起了PD-1免疫疗法在全世界范围的广泛关注。PD-1抗体是近年来肿瘤免疫治疗的最大热点。PD-1/PD-L1抗体属于免疫检查点阻断药物。通俗一点讲,PD-1抗体就是让肿瘤细胞把拿在手中的武器乖乖放下,然后接受来自身体内免疫细胞的攻击。这一过程说起来简单,实际是恢复了肿瘤细胞被体内自身免疫系统识别、杀伤的作用。与老百姓说说的吃某白金提高免疫力相差太多,也不是吃点中成药“提高免疫力”就能做到的。目前主要的PD-1/PD-L1抗体有五种已经审批上市了,今天介绍的是国内患者最常用的三种。包括最早上市的O药(Opdivo,纳武单抗),其次上市的K药(keytruda,派姆单抗)和T药(Tecentriq,阿特珠单抗)。O药和K药目前针对发生转移的黑色素瘤、肝癌、肺癌、消化道肿瘤、妇科肿瘤、软组织肉瘤等。在临床治疗过程中,医生经常会被问到,有没有针对恶性肿瘤的特效药物呢,也就是所谓的神药,那么PD-1又是不是真的神药呢?只有弄清楚其中的原理,才能理性的作出正确的选择。支持它神药身份的原因如下:1.适合各种类型的恶性肿瘤。目前的临床试验表明PD-1抗体在各个类型的肿瘤中都有一定的效果,也就是一药可治多病。2.肿瘤患者一旦起效,可持续时间较长。相对于传统的治疗方案,化疗、放疗、靶向治疗,免疫治疗在体内维持的时间较长。3.副作用小,患者接受程度好。很多晚期肿瘤,传统治疗手段无法带来获益的时候,很多的人都会把pd1抗体当作最后的希望。既能杀灭肿瘤,又不会让病人太“遭罪”,这样的选择在当今注重生命尊严的时代,越来越受推崇。基于以上三点,再加上美国前总统卡特的转移性黑色素瘤被PD-1抗体治愈,这样的大新闻,给PD-1披上了神药的外衣。但是,神药背后PD-1治疗中仍然有很多问题要引起重视。1非选择性患者有效率不高,目前在黑色素瘤和非小细胞肺癌患者起效率在2030%左右,相比于传统治疗这并不是一个很高的起效率。这就给科学家出了很大的难题,目前无法区分哪些患者能从治疗中获益。目前可能预测该药有效率的指标是,肿瘤PD-L1表达水平、肿瘤突变负荷(TMB),但仍未定论。2.起效慢。PD-1抗体中位起效时间是12周。对80%可能无效患者而言,如果等到PD-1抗体治疗后12周或更长时间才调整治疗方案,有可能贻误治疗。3.进口药物费用昂贵。国产药物还在临床试验中。免疫药O药K药T药药品名称Opdivo(纳武单抗)Keytruda(帕姆单抗)Tecentriq(阿特珠单抗)生产商施贵宝默沙东罗氏作用靶点PD-1PD-1PD-L1适应症(1)头颈部鳞状细胞癌(2)霍奇金淋巴瘤(3)晚期黑色素瘤(4)非小细胞肺癌(5)膀胱癌(6)结直肠癌(7)肾癌(8)肝癌(1)恶性黑色素瘤(2)非小细胞肺癌(3)经典型霍奇金淋巴瘤(4)头颈部鳞状细胞癌(5)d-mmr突变或MSI-H恶性肿瘤(1) 非小细胞肺癌(2) 尿路上皮癌使用周期2周一次3周一次3周一次使用剂量3mg/kg或者240mg2mg/kg或者200mg1200mg滴注时间60分钟30分钟60分钟剂型规格溶液40mg/4ml;100mg/10ml溶液100mg/4ml;粉剂50mg/瓶溶液1200mg/20ml
前言 癌性疼痛是疼痛部位需要修复或调节的信息传到神经中枢后引起的感觉,晚期癌痛,是造成癌晚期患者主要痛苦的原因之一。在疼痛患者中,因各种原因使50%~80%的疼痛没有得到有效控制。但是很多情况例如对骨转移引起的疼痛,药物治疗的作用很有限,需要对因治疗。 放疗能缓解80%的骨转移引起的疼痛,还能预防骨转移部位的骨折,恢复或缓解对脊髓的压迫,预防或恢复病人的截瘫,极大提升患者的生活质量。并且放疗费用低廉,是理性的治疗骨转移及骨转移引起的疼痛的手段。癌症患者发生骨转移,不代表时日无多或无法可医。骨转移不仅引起疼痛,而且可能导致骨折、截瘫等,严重影响患者生存质量。癌症患者因疼痛发现骨转移后,因尽早寻求放疗,越早获益越大。对比其他放疗,放疗缓解骨转移的疼痛有多种优势。放疗能缓解80%因骨转移引起的疼痛,并保留患者行走功能。临床多采用多次小剂量放疗(10次30Gy)进行骨转移的姑息放疗。骨转移的患者在接受一次放疗后,因为疼痛复发的原因,可能需要接受再程放疗,这变得越来越常见。放疗治疗骨转移的副作用轻微,但有一个独特的放疗副作用—暂时性疼痛的增加,提前给予药物地塞米松能有效的预防这种副作用。因为专业背景原因,诊断出骨转移后,建议第一时间咨询放疗医生。关于癌症的骨转移骨转移是指原发于其他各种器官的肿瘤,通过淋巴系统或血液循环转移到骨骼所产生的继发性肿瘤,包括恶性骨肿瘤的转移。在原发恶性肿瘤中,最易发生骨转移的是乳腺癌、肺癌、肝癌、肾癌、甲状腺癌、前列腺癌及胃癌等,骨转移癌多发生于躯干骨,其次是股骨和肱骨近端,发生于膝、肘关节远端者少见,在躯干骨中以脊柱最为常见,依次是胸椎、颈椎、腰椎、骶椎,此外,髂骨、肩胛骨也常有发现。了解更多关于骨转移的信息可阅读文章一文读懂癌症的骨转移。患者家属对骨转移有认知误区,认为骨转移就意味着无药可医,时日无多了。总体而言,骨转移的病人病情确实均比较晚。但也要因人而异,不要因为骨转移的发生就放弃治疗。相对于其他恶性肿瘤,乳腺癌(尤其是分子分型较好的类型)和前列腺癌在骨转移发生后仍可能有长达的十多年的生存期。甚至是相当一部分IV期的肺癌病人,如果有某些癌驱动基因的突变,局部骨转移放疗后联合靶向治疗药物,中位生存期也能达到几年。骨转移的一些危害:癌性骨转移是恶性肿瘤常见的晚期症状,常伴有剧烈疼痛及功能障碍,给患者的生活质量带来极大影响。癌性骨转移时,主要临床表现是骨疼痛,其疼痛原因包括:骨膜中存在痛觉纤维,转移瘤使骨膜伸展;肿瘤浸润压迫周围神经,释放致痛物质转移瘤致周围肌肉紧张而疼痛,体位改变;肿瘤分泌前列腺素类、神经肽类物质,参与疼痛的调节和骨代谢;肿瘤细胞释放破骨细胞激活因子,可刺激破骨细胞对骨质的吸收,导致骨溶解、破坏。进行性骨破坏导致疼痛加重,活动受限,严重影响患者生活质量。因疼痛发现骨转移发现以后,越早放疗,效果越好对于癌症的骨转移,一旦发现,应该尽早开始治疗。越早治疗,价值越大,这包括患者致残率越低,并发症越少,患者生活质量越高。骨转移除了疼痛外,还可能出现功能障碍、病理性的骨折、高钙血症等一系列骨骼并发症,脊椎转移还可发生脊髓压迫以至截瘫。一旦诊断骨转移,应尽早予以治疗。例如椎管内转移或椎体转移的脊髓浸润可导致脊髓受压,伴有运动和感觉障碍以及疼痛。放疗应立即开始,即从首次出现的24小时内。糖皮质激素进行抗水肿治疗也应立即开始。在放疗开始时能行走的患者有80%的机会保持行走能力。在下肢轻瘫的患者中,恢复行走能力的概率下降到了40%的概率,在截瘫患者中,最多只有7%的机会回复行走能力。早期发现骨转移,尤其是椎体转移,需要尽早接受以放疗为主的治疗。一旦发生截瘫或骨折,即便是进行手术治疗,效果也比较差,病人的生活质量也下降非常严重。如何尽早发现骨转移,便于尽早治疗?骨转移癌的诊断主要是依据明确的肿瘤原发灶诊断,结合临床上骨的疼痛、肿块、功能障碍,影像学改变(X线、放射性核素骨扫描、磁共振MRI、CT等),实验室检查(碱性磷酸酶、酸性磷酸酶、红细胞沉降率、血钙等),有条件者可行病理检查来确诊。骨转移的诊断一般是如下两种情况:第一种情况是病人在初次诊断癌症时就发现了骨转移,只要有远处转移就是IV期病人。这时候除了治疗原发病灶外,需要即使对骨转移进行以姑息性放疗为主的治疗。另一种是初次诊断时没有发现骨转移,但后续随着病人疾病进展,出现了骨转移;或是病人在随访数年的过程中,发现了骨转移。早日发现骨转移,依赖于对骨骼部位的疼痛的注意。早做检查,如骨扫描和MRI等。另一个对容易发生骨转移的肿瘤例如乳腺癌、前列腺癌和肺癌等,在随访过程中如发现肿瘤标志物升高等症状,但实体脏器没有发现转移,此时即便没有骨骼部位疼痛的症状,也要考虑到骨转移的可能,尽早做骨骼的检查。为什么放疗是治疗骨转移及疼痛的好的选择?目前治疗骨转移的治疗方法主要有放疗、化疗、手术、核素治疗、双膦酸盐等。放疗后疼痛缓解率在80%以上,大约一半病人的疼痛能完全消失。50%以上的疼痛,在放疗后1-2周内显示疗效疼痛开始缓解。这种疼痛缓解既提高了生活质量,又显著减少了疼痛药物的使用。放疗对缓解骨转移疼痛的机制并不完全清楚,目前认为与以下几方面有关:放射治疗可破坏癌瘤组织,使肿瘤缩小或消失,从而解除局部压迫及堵塞,改善局部血液循环;抑制了正常骨细胞释放化学性的疼痛介质,或是释放止痛性介质(前列腺素、神经肽)参与止痛过程;大剂量照射时,可能与肿瘤细胞被杀死和溶解有关。对比其他方式治疗骨转移的疼痛,放疗的优势:核素治疗(核医学科):放射性核素方法从20世纪30年代就开始研究、试用于临床。文献报道放射性核素对各种骨转移肿瘤的止痛效果较显著,一般持续作用时间平均可达6月,平均总有效率37%~80%。内放射治疗主要并发症为骨髓造血功能抑制,由于骨转移患者常交叉或并发使用化疗和放疗,对周围血常规影响较大。另外治疗的花费不菲,一次治疗几千,不予报销。唑来膦酸药物治疗:可用于治疗由恶性肿瘤或骨吸收疾病导致的溶骨损坏;放疗联合唑来膦酸已广泛用于临床治疗癌性骨转移,不仅能有效止痛,还能预防病理性骨折和脊髓压迫症。药物需要一月静脉注射一次,通常应用2-4次医保可以报销。副作用一般不大。外科治疗:手术对于缓解脊柱转移肿瘤局部进展后造成的疼痛,神经障碍,截瘫,括约肌失控有明确的疗效。对四肢骨骨折或可以骨折也能起到固定作用。花费一般在好几万。骨转移部位的手术治疗后,仍需要在术后给予放疗。绝大多数情况下,骨转移的治疗外科治疗绝对不是首选。止痛药物没法从导致疼痛的病因上治疗骨转移导致的疼痛,可简单的理解为止痛药只是麻醉了病人的神经,感受不到疼痛而已。并且止痛药物还有显著的副作用,会降低病人的生活质量。长期使用止痛药的费用也不一定低。放疗有疗效和费用上的优势。放疗除了能缓解80%的骨转移引起的疼痛外,还能预防骨转移部位的骨折,恢复或缓解对脊髓的压迫,预防或恢复病人的截瘫。费用上来讲,骨转移姑息放疗30Gy费用大约在2-3千元,医保可以报销70%左右。一疗程放疗疼痛控制的效果能达数周至数月的时间。放疗期间病人止痛药物的用量是逐渐减少的,30-50%的病人放疗后,止痛药物可停止使用。骨转移的常规放疗及模式选择:单次大剂量还是多次小剂量放疗?放疗治疗骨转移不是以根治为目的的治疗,属于放疗的姑息治疗。骨转移最常见的姑息剂量是单次8Gy,或多次放疗方案如5次放疗20Gy或10次放疗30Gy。目前医学界对于到底是采用单次还是多次放疗来治疗骨转移,是存在着争议的。但是出于很多原因,实际临床实施上主要是多次放疗。多个临床研究表明单次放疗和多次放疗在镇痛上的等效性。美国放射肿瘤协作组(RTOG)研究显示8 Gy1次和30Gy分10次姑息性治疗上疗效相似。Chow等的荟萃分析通过对比局部骨转移性肿瘤单次放疗和多次分割放疗疗效得出两者在总反应率和完全缓解率上基本一致。Sande等人在2009年发表的对比单次和对此放疗的随机对照研究结果再次确认了等效性。采用多次放疗而不是单次放疗的另外一个原因,采用单次放疗的疼痛复发率和需要再程放疗的比例比多次放疗要高。在单次放疗后,由于疼痛再次出现,Chow等的研究结果提示单次放疗患者较多次放疗患者再程放疗率高,分别为20%与8%,可能与放疗医师对单次照射患者倾向再治或单次剂量掌握不准相关。在最近的5000例患者的荟萃分析中,单次放疗和多次放疗后病理性骨折率相似(3% vs 2.8%)。疼痛复发后,63%接受再程放疗的患者获得了和第一次相同的疼痛缓解作用。在再稳定和避免骨折方面,多次放疗比单次放疗更有效。多次放疗有较高的钙化率(重新长出骨头,这是医生和患者希望看到的)(173%对比120%)。然而,值得注意的是,直到4到6个月,骨密度才会显著增加,慢慢长出来修复的骨质。尽管荟萃分析肯定了单次放疗和多次放疗的等效力,但自2000年以来,国际上放疗实践模式变化不大。研究发现,受访者的地区,教育和培训的差异对确定剂量分割方案的选择起到了显着的作用。造成这种差异的一个更为突出的原因是医保报销的考虑因素。例如,美国联邦医疗保险单次放疗的费用报销是630美元,相比之下,10次放疗30Gy方案的医疗报销费用是2221美元。多次放疗的方案在一些国家更常见,尤其当报销取决于放疗次数或放疗技术的复杂性时。目前国内放疗中心也以多次分割放疗模式为主,这可能与选择放疗模式在临床实际应用中受医师、患者、治疗中心以及上述的医疗报销等多种因素影响相关。单次放疗收费只能收几百块钱,不谈加速器折旧等其他方面的费用,光是放疗医生和物理师的人工成本都收不回来,没有医院愿意这么做。 鉴于各方面的原因,建议一般状况评分较差或行动不便、有骨折危险以及路途较远的患者进行单次放疗。建议病人健康状况和经济状况,以及医疗中心资源允许的情况下行多次放疗。骨转移性肿瘤的体部立体定向放射治疗(SBRT)这是指针对肿瘤放射治疗靶区进行低分割大剂量(次数少,单次放疗剂量高)的放射治疗。椎体转移瘤常引起疼痛,如不及时治疗可能会导致病理性骨折和(或)硬膜外脊髓压迫,常规放疗剂量2.5~4 Gy/次,总剂量20~40 Gy可有效缓解肿瘤的椎体转移症状,但治疗剂量常受脊髓的安全剂量限制,特别是对再程放疗的患者。SBRT采用高剂量靶区放射治疗,有效控制局部肿瘤并最大限度地减少周围正常组织放射性毒副反应,应用更加安全,可作为积极的替代方案应用于部分脊髓转移的患者。脊柱SBRT通常包括1~5次的高剂量靶向照射,常用处方剂量为24Gy分3次放疗,16 Gy单次放疗,放射区域可接受相当于常规外照射放疗4~6倍的生物有效剂量,其目的是最大限度控制转移病灶,减少再治率,同时最大限度地降低辐射性/放射性脊髓损伤的风险。SBRT技术作为椎体转移瘤安全、有效的治疗手段比常规放疗更复杂,经济成本高,需要对患者多学科的严格筛选。SBRT主要适用于一般状态好,转移瘤体积小和靶区内无重要组织器官的患者。骨转移接受放疗的患者,可能需要接受再程放疗虽然放疗是非常有效的减轻骨转移疼痛的手段,但是因为疼痛复发的原因,一部分患者需要对先前放疗部位进行再程治疗(再程放疗:间隔数周或数月后接受第二个疗程的放疗)。对于接受了单次或多次放疗的患者,最终需要再程治疗的比例分别为11-42%和0-24%。随着姑息治疗和支持治疗的改善,癌症患者活得更长,骨转移的再程放疗正变得越来越常见,患者和家属对此要有明确的认识。通常被认为需要再程放疗的骨病变是再次出现症状的病变、那些对最初治疗只产生部分反应或对最初治疗没有反应的病变。在最近的5000例患者的荟萃分析中发现,疼痛复发后,63%接受再程放疗的患者获得了和第一次相同的疼痛缓解作用。再程放疗缓解疼痛的效果也是蛮显著的。然而,那些最初有疼痛完全消失的患者比先前仅有部分疼痛减轻的患者更容易获得完全的疼痛缓解。再次放疗后,先前无疼痛缓解的病人中有64%人获得了部分或完全的疼痛缓解。骨转移放疗独有的副作用—短暂的“疼痛发作”整体上来讲,初次放疗和再程放疗的副作用轻微,且多集中在放疗的局部。了解关于放疗的副作用可以阅读文章放疗副作用深度科普之一:概述篇。姑息性放疗通常和治疗相关的副作用很少,大多数副作用取决于被照射部位。一个可能发生的和放疗部位无关的副作用,是放疗后暂时性疼痛的立即增加,称为“疼痛发作”。这可能对病人有很大的影响,因为它会影响他们的日常活动和生活质量。疼痛发作已经是骨转移患者接受放射性药物和激素治疗后广泛认可并予以记录的一个副作用。报告的疼痛发作率从2到44%不等。2007年Loblaw等人进行了一项研究,44例参与加拿大骨转移研究的患者,因疼痛性骨转移接受姑息性放疗后疼痛发作的发生率为34.1%。迄今为止最大疼痛发作研究是由赫德等人进行的,有111名患者入组。这项研究报告了40%的整体疼痛发作率,疼痛发作的中位时间为1.5天。赫德等人研究了疼痛发作对患者生活质量的影响。用“疼痛发作定性问卷”评估疼痛发作现象的心理和功能效应。调查发现,绝大多数患者更倾向于预防性用药,而不是接受爆发性疼痛药物治疗。大多数患者认为放疗是有用的,是值得的。但很明显,疼痛发作现象对病人的身体和心理都有一定的影响,医护人员应该意识到这种潜在的副作用。骨转移部位炎症增加可能是放疗后骨转移疼痛的主要原因,因此通过提前给予药物地塞米松预防这种副作用。如下两个临床试验证实了地塞米松的效果:总计33例患者在放疗前给予总剂量为8毫克的地塞米松,放疗后2天疼痛发作率从60%下降到3%,总疼痛发作率从36%下降至24%。鉴于地塞米松半衰期为36-54小时,在第2天或第3天给予额外的地塞米松剂量,患者可能会获益,因为在2天后也观察到了疼痛发作。放疗前给予1到4剂地塞米松,放疗后连续3天给予地塞米松。这个研究报道显示,放疗后1-5天83%(34/41)的患者没有疼痛发作,6-10天95%(39/41)的患者没有疼痛发作。这些结果再次表明地塞米松是预防骨转移放疗后的疼痛发作的有效的药物。骨转移后第一时间咨询放疗医生外科治疗和药物治疗对骨转移以及引起的疼痛作用有限,放疗是治疗骨转移及疼痛的安全有效的手段。外科医生和内科医生对放疗所知甚少,由于骨转移治疗越早越好,建议一旦发现骨转移,第一时间咨询放疗医生,除了使用放疗对因治疗骨转移之外,放疗医生也能提供双膦酸盐和止痛药等进行疼痛的管理和治疗,有外科情况,他们也会请骨科医生会诊。
2022年国际肺癌研究协会(IASLC)世界肺癌大会(WCLC)于2022年8月6日至9日在奥地利维也纳举行。WCLC是世界上规模最大的致力于肺癌和其它胸部恶性肿瘤的多学科肿瘤学会议,每届都会有多项重磅临床研究结果公布并由此更新临床实践。在两届虚拟会议之后,2022年WCLC将再次为来自全球100多个国家的数千名专业人士提供线下面对面及线上交流平台,共同探讨肺癌和其它胸部恶性肿瘤的最前沿治疗进展,众多前沿的肺癌研究成果将在本会议上发布。来自广东医科大学附属医院肿瘤医院肺部肿瘤专科杨志雄教授、陈华林主任医师团队的1项研究成果从中脱颖而出,入选大会Poster(壁报)展示交流。在肺部肿瘤专科杨志雄教授的指导下,陈华林主任医师为第一作者及汇报人,AumolertinibPlusAnlotinibas1st-LineTreatmentforEGFRMutantNon-SmallCellLungCancer:APhaseIITrial被接受并在大会上做了Poster(海报)展示(PosterNo.:EP08.02-154),该研究本研究是一项单臂、单中心、II期临床研究,纳入未经治疗的晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者,目前的阶段性成果取得了令人满意的结果。世界肺癌大会是全球范围内肺部肿瘤领域最具影响力的学术盛会。团队长期以来一直致力于肺癌的临床和基础研究。近期研究成果在WCLC会议进行交流,是大会对团队最新研究成果的充分肯定,也说明团队的研究进入向世界看齐的前沿水平。团队也将继续借助我院在肺癌综合治疗方面的平台和优势,在巩固前期研究成果的基础之上,进一步开展多学科合作和研究,拓展国际、国内交流与合作,提升我院肺部肿瘤专科在国内外学术领域的声誉和影响力。
肺癌的患者日渐增多,肺结核与肺癌两种肺部疾病之间的关系,也开始受到关注。 我们非常明确的是肺结核和肺癌,是两种疾病,一种是传染病,一种是恶性肿瘤。但肺结核有可能是肺癌发生的诱因。 肺结核是结核杆菌引起的肺部传染病 ,当肺部结核产生炎症刺激,导致肺部的慢性刺激时,会增加患者患肺癌的风险。肺癌是恶性肿瘤,它不具备传染性,与人体的免疫、基因、环境、长期刺激等有关。因此肺结核在长期刺激到肺部时,有可能增加患癌风险。 肺结核的结核灶、肺结节以及上皮组织的增生,都有可能引发肺癌。所以肺结核患者必须要及时的治疗、治愈,降低肺癌的发生率。 肺癌与活动性肺结核并存时,经常造成诊断困难。当肺结核的患者出现咳痰、痰中伴血,低烧等症状时,很容易会判断为肺结核复发,从而耽误了肺癌的治疗。 根据流行病学研究显示,肺结核患者的肺癌发病率,是无肺结核人群肺癌发病率的 10.9倍。其中肺癌合并肺结核患者,又以有吸烟史的男性为主。 肺结核患者,能做肺癌手术切除吗? 若是在结核活动期是不可以做肺癌切除术的,因为该期患者具有较强的传染性,必须要先控制结核。 至于其他肺癌的治疗手段,则需要结合肺癌合并肺结核患者的临床特征等, 从而制定出更适合肺结核合并肺癌患者的治疗方案。 肺结核治疗全程为 6-8 个月,耐药肺结核治疗全程为 18-24 个月。 如果结核不在活动期,可以根据身体情况采取抗结核抗感染,以及肺癌相关的治疗。具体情况以患者主治医生的医嘱为主。不能求好心切,过早停药,造成耽误治疗的后果。 预防肺结核的方法 对于肺结核患者,咳嗽、打喷嚏时,应避让他人、遮掩口鼻;不要随地吐痰,要将痰液吐在有消毒液的带盖痰盂里。 如果家里有肺结核患者,应分房居住避免传染,同时保持屋内通风,平时接触时要佩戴口罩,避免家人间感染。 预防肺结核除了勤开窗通风、加强营养、提高身体抵抗力。前往人群密集的公共场所,佩戴口罩有助于预防肺结核。 综上,肺结核患者的肺癌发病率,是无肺结核人群肺癌发病率的 10.9倍。临床上要注意密切观察、随访两者之间的关系。 参考来源: [1] Increased lung cancer risk among patients with pulmonary tuberculosis: a population cohort study. J Thorac Oncol. 2011 Jan; 6(1):32-7. [2] 405 例肺癌合并肺结核患者临床特征及驱动基因检测分析, 中国肺癌杂志,2020 May 20; 23(5): 337–342. [3] 肺结核合并肺癌, 防痨杂志2010春季号 [4] 国家卫健委:“十三五”期间我国结核病发病率下降至58/10万, 新华社新媒体,2021- 03-23 [5] 世界防治结核病日|别慌,了解这些你就不怕!, 基本公共卫生服务项目宣传平台,2021-03-24
我国肺癌发病率及病死率均居恶性肿瘤之首,5年生存率仅为19.7%。要想解决肺癌防治的诸多问题,关键需要进一步推广和完善肺癌筛查及早诊早治策略。中国肺癌防治联盟、中华医学会呼吸病学分会肺癌学组携手国内呼吸科、胸外科和影像学科等相关领域知名专家在“肺结节诊治中国专家共识(2018年版)”基础上,参考了国内外最新研究成果和各学科相关指南及共识,制定本共识。 提高肺癌生存率最有效的方法是二级预防,即早发现、早诊断和早治疗。 筛查人群 建议将我国肺癌高危人群定义为年龄≥40岁且具有以下任一危险因素者: (1)吸烟≥400年支(或20包年),或曾经吸烟≥400年支(或20包年),戒烟时间<15年; (2)有环境或高危职业暴露史(如石棉、铍、铀、氡等接触者); (3)合并COPD、弥漫性肺纤维化或既往有肺结核病史者; (4)既往罹患恶性肿瘤或有肺癌家族史者,尤其一级亲属家族史。 此外,还需考虑被动吸烟、烹饪油烟以及空气污染等因素。 肺癌筛查技术 1. 影像学 (1)常规影像 X线胸片简便、易行和放射损伤少,常被用于术后复查,虽然能够提高肺癌的检出率,但很难发现直径<5~6 mm的病变,且存在死角。不建议用于肺癌的筛查。 (2)胸部CT 与X线胸片相比,胸部CT可提供更多关于肺结节的内部结构及边缘特征等信息,因此可克服胸片的不足,低剂量CT(LDCT)还可减少肺放射性损伤,更有利于筛查。建议条件允许的情况下尽可能使用16 层或以上多层螺旋CT进行肺癌筛查。 进行LDCT筛查时,为避免过度诊断,筛查后可采用常规CT 或高分辨率CT 等方法进行鉴别诊断。LDCT筛查可作为高危人群肺癌筛查可靠的基础检查手段。虽然其精准性和特异性尚需提高,但使用胸部薄层CT的DICOM格式联合人工智能深度挖掘分析可辅助明确肺结节位置、形状、边缘、密度和血管生成等信息,协助鉴别诊断和指导临床治疗,进一步提高筛查的精准度。 (3)功能显像 ①PET-CT检查在肺癌的诊断、分期、治疗评价中均有较高的敏感性和特异性。PET-CT在中央型肺癌的早期诊断中亦有一定作用。 由于具有PET-CT设备的医疗单位较少,加之价格昂贵,可能会影响患者参与性,因此不建议作为常规肺癌初筛手段,仅在胸部CT结果异常及有特殊要求的患者中应用。 ①对于胸部LDCT提示直径≤8 mm的纯毛玻璃结节,一般不推荐应用; ②对于直径>8 mm的实性肺结节,推荐PET-CT扫描区分良恶性; ③对于直径>8 mm的不能定性的半实性肺结节,建议除常规扫描外,加做延迟扫描以帮助提高阳性率。 ②弥散加权磁共振成像(DW-MRI)在肺癌筛查中也具有一定优势。 有研究表明,DW-MRI 对于6~7mm的肺结节的筛查敏感性和特异性分别为95.2%和99.6%,而8~14 mm的肺结节的敏感性和特异性可达100%和99.6%,提示DW-MRI可用作肺癌筛查的替代检查手段。越来越多的证据表明,对于肺结节直径>5 mm实性结节且难以接受放射性检查的患者,DW-MRI可作为LDCT或PET/CT的替代检查手段。 2.肿瘤标记物 假阳性结节的大量检出是LDCT筛查亟需解决的重要问题,需要其他筛查手段加以补充。建议根据图1所列的技术流程,优化防治策略和及时干预,以达到事半功倍的效果。 注:ctDNA为循环肿瘤DNA;cfDNA为循环游离DNA;CTC为循环肿瘤细胞;AI 为人工智能 图1 肺癌发生发展及预测诊断示意图 (1)常规肿瘤标记物 目前常用的标记物主要为: ①胃泌素释放肽前体,可作为小细胞肺癌诊断和鉴别诊断的首选标记物; ②神经元特异性烯醇化酶,用于小细胞肺癌的诊断和治疗反应监测; ③癌胚抗原,主要用于判断肺腺癌复发、预后以及肺癌治疗过程中的疗效观察; ④细胞角蛋白19片段,对肺鳞癌诊断有参考意义; ⑤鳞状细胞癌抗原,对肺鳞癌疗效监测和预后判断有一定价值。 (2)新型标记物 ①肿瘤相关抗原自身抗体 通过目前通用的免疫学技术,在临床症状出现前5年即可检测到自身抗体。MAGE A1、SOX2、p53、GAGE 7、PGP9.5、CAGE、GBU4-5指标在Ⅰ期和Ⅱ期肺癌患者中具有很高的敏感性(62% 和59%)。是我国首个批准的肺小结节血液辅助检测指标; 肿瘤免疫应答信号反映的肿瘤生物活性侵袭或惰性趋势,对于临床联合影像学评估肺小结节与发现早期肺癌有重要信息提示价值。自身抗体谱检测可能是一项有价值的早期肺癌筛查技术,但仍需进一步的中国人群最有效的组合及验证。 ②循环肿瘤细胞(CTC) CTC是指从恶性肿瘤原发部位脱落,通过血管或淋巴系统进入血液循环的细胞,它能够反映肿瘤组织的情况。已有研究证实,CTC与肺癌分期有关,且可能预测患者靶向治疗的疗效。 我国一项多中心大规模临床试验结果表明,通过叶酸受体靶向PCR 的CTC检测技术,肺癌检测的灵敏度和特异性分别为80.2% 和88 .2%,其中Ⅰ期非小细胞肺癌患者的诊断灵敏度达到67.2%。该技术是目前国内唯一、也是首个经国家食品药品监督管理总局批准应用于临床肺癌CTC检测的试剂盒。此外,CTC检测联合影像学检查可以大大提高肺结节诊断的特异性。但仍需要大样本多中心和更具说服力的研究。 ③ctDNA及其他血液组分 目前NCCN 指南已批准,可通过ctDNA检测EGFR等基因突变指导非小细胞肺癌临床用药。但广泛推广这一技术进行基因突变检测仍需更多的有效性证据。 ④基于表观遗传学检测 具有简便、易行、灵敏度高、特异性高、易掌握和精准性好等优点,且具有预测性,可指导个体化预防,可用于预测肺癌风险。 3. 支气管镜筛查 影像等非创伤性技术很难回答如何对长期大量吸烟、易患中央型鳞癌的高危人群进行筛查等问题,特别是对于影像学阴性但反复血痰的患者;也难以及时诊断痰脱落细胞阳性的早期中央型肺癌。 (1)自荧光支气管镜(AFB) AFB检查技术具备灵敏度高、特异性好、有预测性及可个体化操作等优点,对于早期中央型肺癌,特别是CT难以显示的支气管腔内小病灶优势明显。因为常规白光支气管镜(WLB)难以发现一些黏膜和黏膜下早期病变。对于痰液发现恶性细胞而WLB检查未看到病变的患者,需要AFB检查。 对长期大量吸烟的中央型鳞癌高危人群,特别是影像学检查阴性但反复血痰的患者,AFB检查具有重要意义。 (2)荧光共聚焦显微镜(FCFM) FCFM 是近年成功研发的技术,可与AFB结合用于肺癌早期诊断。在癌前病变中存在基底膜网状板纤维结构的变化,可使用FCFM联合支气管镜早期发现支气管壁内的肿瘤。需要操作者有一定的气管镜使用经验,也需要有经济实力购置。基于以上原因,不作为常规推荐,有条件的中心可酌情开展。 4. 痰液筛查 痰液细胞学检查是肺癌诊断中较为便捷、经济的方法,且因患者易接受、特异性较高等优势而广泛应用于肺癌的筛查。 除了传统的直接涂片法,新的检查方法还包括液基薄层细胞学制片技术和痰沉渣琼脂石蜡双包埋切片。液基薄层细胞学检测技术对肺癌诊断及分型的准确率均高于直接涂片法。痰沉渣琼脂石蜡双包埋切片也是痰液检查的重要方法之一,能够进一步行免疫细胞化学染色,以明确HE染色不能分型的病例,还可以进行反复、间断切片,以便清楚地观察到各种转移性肺癌的细胞。 痰液检查仍存在一定的局限性,因此只能对肺癌诊断起提示作用,而不能作为主要筛查手段。 建议将痰液检查与其他方法联合使用,可提高阳性诊断率。 5. 推荐筛查技术: (1)LDCT LDCT可作为高危人群肺癌筛查的可靠检查手段。推荐筛查周期每年1次。 (2)肿瘤标记物 常用的标记物胃泌素释放肽前体、神经元特异性烯醇化酶、癌胚抗原、细胞角蛋白19片段对肺癌诊断有参考价值,但阴性不能排除肺癌。 (3)支气管镜 微创检查手术不作为常规筛查手段,但对于痰脱落细胞阳性者及影像学未见异常又高度怀疑肺癌者,临床医师需要根据患者要求酌情选择支气管镜下活检作为辅助筛查方法。 (4)痰液细胞学检查 痰液细胞学检查是一种特异性很高而敏感性较弱的手段,不作为常规肺癌筛查手段。可作为肺癌常规筛查的补充。 筛查管理 初步筛查,可参考流程图2进行初始筛查。对高危因素人群,特别是无症状者也要严格遵照医嘱定期复查。 图2 肺癌筛查推荐流程 以上内容源自:中国肺癌防治联盟,中华医学会呼吸病学分会肺癌学组,中国医师协会呼吸医师分会,肺癌工作委员会,肺癌筛查与管理中国专家共识[J] .国际呼吸杂志.2019,39(21):1604-1615.
最近我科(肺部肿瘤病区)又启动了几项肺癌新药、特药临床试验,及时告知需要的病友们,抓紧联系我,这些试验随时都有结束可能,所以若想入组,请联系我确认试验是否还有名额。既使初筛合格,签订知情同意后,需按照项目要求完成入组筛查,全部符合入组条件,不符合排除标准,方可用药。符合条件患者检查和治疗费用均为免费。1.评估信迪利单抗或安慰剂联合培美曲塞和铂类化疗用于晚期或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌一线治疗有效性和安全性的随机、双盲、Ⅲ期研究。(免疫药物PD1单抗免费,化疗药物力比泰和铂类免费,检查费自己垫付后报销,护理费和床位费自理)2. 评估信迪利单抗或安慰剂联合吉西他滨和铂类化疗用于晚期或复发性鳞状细胞非小细胞肺癌一线治疗有效性和安全性的随机、双盲、Ⅲ期研究。(免疫药物PD1免费,化疗药物吉西他滨和铂类免费,检查费自己垫付后报销,护理费和床位费自理)3.晚期肺肉瘤样癌患者入组 c-Met 靶向药临床试验
肺癌已成为我国发病率最高、死亡率最高的恶性肿瘤,每年新发病的肺癌患者已超过73万名。放疗与手术、药物治疗一起成为在癌症治疗的领域里最主要的治疗方法。目前的问题是不但病人和家属不了解肺癌放疗的适应症,还有很多基层医生也常常提出类似的疑问。根据医学科学院肿瘤医院的数据,45%~50%的病人一开始就要做放射治疗,还有15%~20%的病人在以后的治疗过程当中因为疾病复发、转移也要做放射治疗,加在一起60%到70%的肺癌病人需要接受放射治疗。针对具体情况,我们做了如下分析。1局部晚期肺癌这部分患者属于临床分期为III期患者。其特点是肿瘤较大,伴有纵隔淋巴转移,但尚无远处转移。该类病人最佳的治疗方案是根治性放疗结合同期化疗,其效果优于先化疗后放疗的序贯治疗。2根治术后发现淋巴转移或切缘阳性根治性手术可以切除原发肿瘤和转移的淋巴结,但常常难以彻底清除,残留病变成为复发的根源。根治术后淋巴转移或切缘阳性的病例复发率可达到60%,而术后放疗可以将复发率降低到20%~30%,并将明显提高其生存率。3晚期肺癌晚期肺癌的治疗一般以全身治疗为主,生存期约为10个月,如今加入放疗治疗,中位生存期已达到33个月以上。尤其针对大肿块、骨转移、脑转移,放疗是最高效的方法。伴有寡转移(转移灶少于5个)的肺癌患者往往体质较好,精确放疗能够一次覆盖所有病灶,疗效显著;部分病例可以达到治愈效果。近年放疗与一些新兴的药物,如靶向、免疫等相结合,也显示出令人鼓舞的疗效。4小细胞肺癌小细胞肺癌是恶性度高、预后很差的肿瘤。作为根治性或姑息性治疗的一部分,放射治疗在所有分期的病例中均有潜在的作用。局限期小细胞肺癌同步放化疗可达完全缓解,广泛期小细胞肺癌通常接受全身化疗联合放疗为主的综合治疗,放疗是治疗肺内压迫性大肿块、颅内转移、胸壁转移最有效的方法。5早期肺癌该类病例肿瘤小于3厘米,没有淋巴转移,一般首选手术治疗。如果因为各种原因无法手术,立体定向放疗可以取得类似手术的治疗效果。
放疗是用射线的电离辐射作用杀灭肿瘤的方法,和外科、化疗并列为肿瘤治疗的三大手段之一。约70%的肿瘤患者在疾病的不同阶段需要接受放疗。相对于手术治疗和药物治疗这两个方式,放疗这一用无色无味无形无创的射线来杀灭肿瘤的治疗方式,在患者甚至是一些其他科室的医生看来一直都很神秘。而放疗过程的复杂和不透明更加让患者一头雾水。就算是接受过放疗的患者,恐怕也很难向别人描述放疗的过程和经过。如果要患者描述放疗过程,估计描述是这样的:看完放疗医生门诊后,医生让我去做CT和/或磁共振扫描。然后医生就让我去放疗了—就是把我固定在治疗床上(用放疗专用体膜或面罩),有时候还要我配合呼吸,然后机器转动照一下—这过程重复三十次左右放疗就结束了,放疗的时候我也很少见到放疗医生出现。说实话,要不是后面出现了一些如乏力或皮肤反应的副作用,我有时候都怀疑到底有没有给我治疗,毕竟打针吃药我看到药了啊,开刀好歹我也能看到伤口啊。放疗医生和放疗物理师等专业人员表示很受伤,明明我们那么努力的接受教育、培训、继续教育、一个患者花好几个小时画靶区做计划……结果在患者眼里,不过就是他被固定在治疗床上,机器照一下而已,说的跟开个大型手电筒照一下一样的,哪有这么简单?首先搞清楚放射治疗的种类:1)诊断性放疗:是指在没有获得病理活检结果的情况下实施的放疗,主要是颅内等不便穿刺活检的肿瘤,颅内生殖细胞瘤和淋巴瘤经常需要做诊断性放疗或化疗。根据治疗效果来判断诊断是否正确和继续治疗。2)根治性放疗:是指单纯或主要依靠放疗能根治的肿瘤放疗。这类肿瘤的特点是局部侵犯和淋巴结转移为主,而不是血行转移为主。但如果肿瘤T分期或者N分期很高,也会最终出现血行的全身转移。放射治疗是局部治疗,照射范围是原发灶和淋巴引流区域,T和N分期高的病人除放疗外还需要接受化疗。3)术前放疗:相当于新辅助化疗,目的是缩小原发病灶,病灶小了就有可能获得手术的机会,需要保留肛门的直肠癌是术前放疗的典型。4)辅助性放疗::是指手术后发现有高危因素(病理级别高于预期、分期高于预期、怀疑局部残留、有转移的高风险等)但暂时又没有明确的肿瘤负荷,需要放疗来保证局部效果、减少远处转移而实施的化疗。但需要注意的是,一是放疗后局部血液循环不好导致的化疗效果不好,二是放疗后病人的耐受力明显下降(体重、免疫力、血象),所以既需要辅助性化疗又需要辅助性放疗的病人尽量先做化疗。5)姑息性放疗:类似姑息性化疗,是指局部治疗失败出现了远处转移、理论上再没有根治机会的患者。的目的是减轻症状(缓解疼痛,解除压迫等)和延长寿命。姑息性放疗包括两种情况:一是多部位病灶,只能挑重点部位照射,二是照射部位受正常组织耐受剂量的限制,剂量不能高到足以控制肿瘤。6)急诊放疗:主要是是上腔静脉压迫综合征和脊髓压迫综合征,需要尽快放疗解除压迫症状,还有宫颈癌大出血需要紧急后装放疗止血等情况。放疗流程:1.模拟定位:约需要20分钟。在模拟定位机上,以病人最舒适、最容易重复的体位做体膜固定、做激光线标记,以便模拟定位CT和治疗用的直线加速器能找到准确的放疗位置(模拟定位机、模拟CT和直线加速器的参数都是一样的)。做头颈部放疗的患者需要理短发,在今后的放疗期间不要再理发;做盆腔放疗的患者需要在定位和每次放疗前排空大便、喝固定量的水充盈膀胱,以便使每次放疗时膀胱直肠的位置相对固定。2.CT扫描:约需10分钟。治疗用的CT扫描和诊断CT是不同的,需要在有体膜固定有激光线标记的情况下完成,获得的CT平扫图像用于计算电子密度和放疗剂量,CT增强图像方便医生识别肿瘤的范围。3.临床医生勾画照射靶区:时间视计划的复杂性不同,如鼻咽癌的靶区勾画需要近半天的时间。将CT图像导入计划系统后,临床医生根据放疗前的MRI或CT检查图像勾画靶区,确定需要照射的范围和剂量、限定尽量避免或者少照的正常组织器官的范围和剂量,部分患者可用MRI或派特CT的图像进行融合以提高靶区的准确性,特殊情况下还需要和外科医生、放射诊断科医生一起阅片和勾画靶区。4.制定放疗计划:简单的计划当天可以完成,鼻咽癌这样的调强计划约需要7个工作日才能完成。由放疗物理师、放疗剂量师和临床医生一起,根据病情确定照射范围和剂量,计划完成后经科室集体讨论后方可治疗。5.剂量验证:约需要半小时的时间。放疗计划实施前还必须进行放射位置和放射剂量的验证,由放射物理师完成,以保证放射位置的精确性和放射剂量的精确性。放疗过程中,如有必要,也必须随时验证。6.放射治疗:放射治疗由技术员完成,通常是每天一次、每周五次,周末休息。放疗过程非常强调连续性,没有特别原因尽量不要中断,如遇到机器故障,会在周末补上或者在最后补充总剂量;放疗机房因机器要求比较密闭和温度低,进出机房最好能带上口罩防止感冒。第一次放疗时,物理师或者医生需要和技术员一起,确定病人的体位、体膜位置和等中心位置(放疗部位),目的也是保证放疗位置的准确。以下是放射治疗的整个流程图:
2018年,随着O药和K药相继在中国获批上市,中国的资本和药企对靶向PD-1/PD-L1的免疫治疗的热情达到了巅峰,大量的药企在开展相关的临床研究,一度出现没有足够的医生和患者参与临床研究的局面。火热的另一面是,虽然PD-1抗体对实体瘤表现出良好的疗效,但是当面对每个独立的癌症患者时,没有任何一个科学家或医生能确定PD-1抗体对这个患者是否有效。我们手握特效药,却缺少有效的筛选患者的方法。免疫治疗时代1943年,当LudwikGross博士将小鼠身上的肿瘤切除,再把相同的癌细胞移植到同一只小鼠身上之后,他意外地发现小鼠竟然没有再长出肿瘤[1]。也就是在那个时间点,很多科学家意识到免疫系统应该可以识别癌细胞,并杀死它。借助免疫系统治疗癌症的种子在那一刻埋在了科学家的心中。在随后的50多年里,科学家在免疫细胞表面上发现了识别抗原的主要组织相容性复合体分子[2],在癌细胞表面发现了许多因基因突变产生的新抗原[3-8]。免疫细胞识别癌细胞的秘密被揭开了。处于世纪之交的2000年,参与CTLA-4抗体研发的医生和科学家,在转移性黑色素瘤患者身上,首次见证了免疫抑制解除后,免疫细胞识别并杀死癌细胞的强大威力。不过,这种效果能否在其他癌种中复现,当时科学家并不确定。因为在那时,是不是所有的癌种都携带有能被免疫细胞识别的新抗原,以及携带多少还是未知数。好在基因测序技术的成熟,帮助科学家解答了上述问题。2007年,在11家顶级研究机构的通力合作下,肠癌和乳腺癌的全外显子测序数据发布[9]。2008年,首份肿瘤全基因组测序数据发布[10]。同年,肿瘤学领域两位鼎鼎大名的科学家James Allison和Bert Vogelstein带队,将乳腺癌和结直肠癌的测序数据用寻找新抗原的算法分析,在乳腺癌和肠癌组织中发现大量的新抗原[11]。于是他们提出,由于癌细胞在发展的过程中不断积累新的突变,因此所有的癌症都有可能形成免疫系统能识别的新抗原。随后大量研究证明,大量的癌种携带基因突变带来的新抗原[12]。如此看来免疫治疗大有可为。2010年,FDA批准首个免疫检查点抑制剂ipilimumab用于治疗黑色素瘤[13]。4年之后,PD-1抗体nivolumab和pembrolizumab先后上市,彻底给癌症的治疗打开了另一扇大门。这是人类抗癌史上重要的里程碑事件,也是人类抗癌技术升级的重要转折点。寻找最合适的患者一个新的时代开始了。不过一切并没有那么容易。虽然CTLA-4抗体和PD-1抗体显示出了良好的抗癌效果,但是当此之时,由于缺少有效的患者筛选手段,导致从治疗中获益的患者占比非常低。尽管一些研究已经确定了免疫检查点抑制剂的抗癌效果与外周血淋巴细胞计数,T细胞活化标志物[14],“炎症”微环境[15,16]和维持高频的T细胞受体克隆型[17]之间有相关性。不过,这些方法的筛选效果并不能令人满意。故而,患者从免疫检查点抑制剂的治疗中获益的分子决定因素究竟是啥?这个问题迫在眉睫。在搞清楚这个问题之前,我们得看看在免疫治疗的过程中,抗肿瘤的T细胞和癌细胞如何做到“一个愿打一个愿挨”。首先,“打铁还需身子硬”,T细胞要想杀癌细胞,自己必须得活跃起来;要不然,T细胞就压根没有狙击癌细胞的能力。其次,一个“欠揍”的癌细胞必须得有足够撩T细胞的新抗原;如果新抗原不足,T细胞就极有可能认为面前的癌细胞是某个正常细胞在偶尔使坏,就对它视而不见了。身上纹成这样的,一看就不是好细胞啊这个纹身的是好是坏?傻傻分不清楚也就是说,在实际应用中,我们可以从T细胞的活性和癌细胞的免疫原性(新抗原),这两个角度去预测免疫治疗的效果。先从T细胞的活性说起。我们都知道癌细胞通过表达PD-1的受体PD-L1抑制T细胞的活性。而且科学家也在许多不同的肿瘤组织中发现PD-L1高表达,而且与患者的预后差有关。而且研究人员也在多个PD-1抗体的临床研究中注意到,治疗前肿瘤组织中的PD-L1水平与治疗的效果有关[18,19]。后来前瞻性的临床研究也证实,肿瘤组织中PD-L1的表达水平确实是预测PD-1抗体治疗效果的标志物[20]。基于上述研究结果,2015年10月2日,FDA批准pembrolizumab治疗晚期(转移性)非小细胞肺癌(NSCLC)时,首次将PD-L1的表达水平作为标志物。随后,PD-1抗体的很多适应症获批,都将PD-L1的表达水平作为一个治疗标准。不过遗憾的是,PD-L1的表达水平也不能总是奏效,背后的原因也鲜为人知。不过,此时或许可以转而考虑癌细胞表面的新抗原。通常来讲,癌细胞的新抗原是基因突变导致的。癌细胞获得突变的方式有很多,例如紫外线、辐射、香烟烟雾等物理和化学方式会导致体细胞突变;DNA复制或DNA错配修复路径缺陷(mismatch repair deficient ,dMMR)会导致基因组的不稳定,致使突变积累或出现微卫星不稳定(Microsatellite instability,MSI)。免疫治疗与dMMR2013年,Evan J. Lipson等用PD-1抗体pembrolizumab开展的一个研究让他们意识到:PD-1抗体对携带dMMR的癌症患者可能更有效[21]。2015年,约翰霍普金斯医学院癌症学家Luis Alberto Diaz, Jr.团队通过一项前瞻性研究[22],证实了Evan J. Lipson的猜想。在dMMR肠癌患者中,免疫治疗的客观响应率是40%,无进展生存率是78%;而在没有dMMR肠癌患者中,客观响应率是0%,无进展生存率是11%。这个研究表明,dMMR可以作为PD-1抗体疗效预测指标。2017年,pembrolizumab和nivolumab先后获批用于治疗携带dMMR的癌症患者。尽管PD-L1和dMMR的检测都获得了FDA的批准,实际上它们都有自身的不足。以PD-L1免疫组化作为生物标志物存在一些缺陷[23]:采用细针穿刺活检等获得的小活检样本可能漏检某些肿瘤;患者个体的PD-L1表达水平可随时间的推移或解剖部位的不同而发生改变;既往治疗可能改变PD-L1的表达;某些抗体检测PD-L1表位可能不稳定;用于检测PD-L1的抗体具有不同的亲和力和特异性;PD-L1可表达于肿瘤微环境内的多种细胞类型。各种检测方法判定的PD-L1水平不一致率高达50%[24]。此外,有研究表明,PD-1/PD-L1检测的假阳性高达42%,假阴性高达28%[25]。对于dMMR而言,我们可以看看它在各种不同的癌种中的携带比例[26]。显然,我们还需要其他更有代表性的标志物。其实,从免疫治疗开始进入临床阶段的时候,科学家就在寻找。TMB的诞生有赖于基因测序技术的进步,纪念斯隆-凯特琳癌症中心(MSKCC)的Jedd D. Wolchok和Timothy A. Chan领导的研究团队,尝试从肿瘤基因组学的角度回顾性地探索这一重要问题。既然免疫治疗是否有抗癌效果,主要依赖于免疫细胞对癌细胞特异性抗原的识别;那么,从理论上讲,那些携带基因突变越多的癌症患者,癌细胞产生的新抗原越多,被免疫细胞识别的可能性更高。也就是说,肿瘤组织的突变负荷(tumor mutational burden,TMB)越高,患者或许从免疫治疗中获益越多。2014年,通过分析接受过CTLA-4抗体治疗癌症患者的全外显子(WES)测序数据,研究人员研究了TMB与治疗效果之间的关系[27]。很幸运,他们发现了TMB与免疫治疗效果之间的关系,但是遗憾的是单独依赖肿瘤突变负荷,不足以预测患者的预后。这个研究也证实了,一直以来被认为对癌症的发展方向没左右能力的“乘客突变”,极有可能是肿瘤是否响应免疫治疗的“免疫决定因素”这一假说。也为用外显子测序指导免疫治疗提供了理论依据。这也是TMB首次邂逅免疫治疗。伴随着2014年下半年,两款PD-1抗体分别获得FDA的上市批准。Timothy A. Chan又带领研究团队分析了肿瘤突变与PD-1抗体治疗响应之间的关系。不出意外,在两个队列的回顾性研究中,再次借助全外显子测序(WES),Timothy A. Chan发现,在接受PD-1抗体治疗的非小细胞肺癌患者中,肿瘤中较高的非同义突变负担与客观反应提升,持久的临床益处和无进展存活相关。2015年初,这项临床回顾性研究结果发表在《科学》上[28]。在TMB走向巅峰的过程中,最让人震惊的事件发生在前两年。2016年,施贵宝(BMS)宣布其PD-1抗体nivolumab在非小细胞肺癌III期临床Checkmate-026中没有抵达主要临床终点[29]。对于那些PD-L1≥5%,且未经治疗的晚期肺癌患者,nivolumab未能比标准化疗延长无进展生存期。按照之前对免疫检查点抑制剂的理解,PD-L1≥5%疗效还不好,这是难以置信的。不过它发生了,事实就摆在那里。研究人员认为,Checkmate-026失败的锅,不能让nivolumab背,背后肯定有其他原因。于是他们又回过头去分析试验数据,发现TMB水平高的患者,用nivolumab进行治疗后,肿瘤缓解和生存获益的结果都显著优于化疗[30]。TMB这才吸引了全世界的目光。上面的两个回顾性研究表明,TMB可能是预测免疫治疗效果的优秀标志物。不过,如果是用全外显子测序评估肿瘤组织的TMB,这个成本恐怕会高的没人用的起。所以,这两个研究也没有引起太大的轰动效应。Foundation Medicine, Inc(FMI)和MSKCC的努力让事情出现了转机。其中FMI推出了FoundationOne(F1),这款产品分析数百个癌症相关基因的总计约1.1Mb大小的外显子序列,然后计算TMB水平。大量的研究表明,以F1为代表的TMB检测与WES相比,一致性高[31-33]。2017年,FMI发布了接受F1检测的10万例患者数据分析[34]。数据显示,通过F1评估的TMB与全外显子(WES)测序一样准确。此外,这个研究还全面评估了百余种癌症的TMB图谱,分析了TMB与MSI之间的关系。他们发现,83%的MSI-H同时也是TMB-H,且97%的MSI-H样本的TMB≥10 mut/Mb;只有16%的TMB-H样本同时为MSI-H。这也意味着,TMB可能比dMMR和MSI使用范围更广。同年,约翰·霍普金斯大学的Elizabeth Marion Jaffee教授在分析了多个临床研究数据之后,得出结论[35]:TMB对27种肿瘤类型的免疫治疗有显著的预测作,TMB与ORR之间存在显著相关性(P<0.001),相关系数为0.74,这意味着在这27种肿瘤中,55%的ORR差异可以用TMB来解释;凸显了TMB与抗PD-1治疗疗效之间存在强相关性。基于前期的一系列高质量研究,FDA最终批准了FoundationOne CDx成为首个泛瘤种伴随诊断产品,它覆盖了324个基因,两个预测免疫检查点抑制剂疗效的分子标记MSI和TMB(TMB计算方法:0.8Mb编码区域里包含所有的同义突变和非同义突变,并去掉胚系突变和肿瘤驱动突变),覆盖全部实体瘤(除肉瘤)。FDA批准FoundationOne CDx上市TMB的未来到了2018年,证明TMB实力的前瞻性研究论文终于发表。这项在非小细胞肺癌中开展的的临床研究(CheckMate-227),使用了FMI的伴随诊断产品FoundationOne CDx。结果表明:在TMB≥10 mut/Mb的晚期非小细胞肺癌患者中,与铂类双联化疗相比,nivolumab加低剂量ipilimumab治疗明显延长了1年的无进展生存率(42.6%vs13.2%),翻了3倍多;无进展生存期也显著延长(7.2月vs5.4月)[36]。在刚刚闭幕的2018年欧洲肿瘤医学协会会议(ESMO)上,FMI的科学家又系统地分析了FoundationOne CDx计算的TMB与全外显子检测的匹配度。研究人员再次证实,只要临床组织样本中肿瘤细胞的含量能达到20%,FoundationOne CDx计算的TMB就能达到非常好的可重复性,可重现性,灵敏性和准确性。这个研究结果是在全球范围内首次在III期临床试验中证实:无论PD-L1表达水平如何,只要非小细胞肺癌患者的TMB高,联合免疫治疗都能够给他们带来无进展生存期显著获益。也是首个证实TMB可以作为免疫治疗效果预测伴随诊断方法的前瞻性临床研究。与此同时,另一项并列开展中的CheckMate568也表明,在接受nivolumab加ipilimumab治疗的非小细胞肺癌患者,TMB≥10 mut/Mb的患者中位无进展生存期几乎是TMB<10 mut/Mb患者的3倍(7.1月 vs 2.6月),无论PD-L1表达水平如何。这两个研究奠定了TMB在预测免疫治疗效果中的地位。正是基于这些研究成果,在今年刚刚推出的非小细胞肺癌NCCN指南中,TMB赫然在列,成为非小细胞肺癌患者接受免疫治疗的推荐检测方法。尽管如此,TMB仍面临一些问题。从前面的临床研究中我们也不难看出,有些TMB非常高的患者对免疫治疗也没有反应,有些TMB低的患者使用免疫检查点抑制剂效果却很好。这意味着,除了TMB之外,患者对免疫治疗的响应程度还与其他多种因素有关。这也提示,将TMB与其他的标志物联合使用可能会提升TMB的预测能力。近日,Razvan Cristescu等在《科学》上发表的一项研究成果给了我们一定的启示:同时检测T细胞的活性水平和TMB可能是个不错的方向[37]。此外,目前TMB检测主要还是基于肿瘤组织。然而,有很多患者没有足够的肿瘤组织可供使用,甚至有些患者还不适合做组织活检,在非小细胞肺癌里面就有近30%的患者是这样的状况[38,39]。日前,加州大学戴维斯分校综合癌症中心、基因泰克公司和FMI联合证实,血浆中肿瘤突变负荷(bTMB)可准确重复测量,并且与免疫检查点抑制剂疗效相关。证实了bTMB对免疫治疗药物疗效预测的有效性[40]。就在这个研究发表的数日后,来自宾夕法尼亚大学的华人学者Xu Xiaowei和Guo Wei发现,肿瘤内的癌细胞会产生携带压制T细胞活性的PD-L1的外泌体,这种外泌体从肿瘤组织中直接散播到全身各处,对人体的免疫系统进行全面的打击和压制[41]。或许在不久的将来,医生可以直接从癌症患者身上抽一管血,就可以评估T细胞的活性和癌细胞的免疫原性,最终实现准确的判断患者对免疫治疗的反应。编辑神叨叨前面还有很多未知等着科学家和医生去探索。参考资料:[1].Gross L. 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